幸せホルモン「セロトニン」の意外な罠？特定の抗うつ薬が心臓弁の病気を加速させる可能性が判明

複数の研究機関による共同調査により、セロトニントランスポーター（SERT: serotonin transporter）の活性低下が、すでに退行性僧補弁閉鎖不全症（DMR: degenerative mitral regurgitation）に冒されている心臓の弁の損傷を加速させる可能性があるという証拠が見つかりました。この研究は、コロンビア大学外科学部のジョバンニ・フェラーリ博士（Giovanni Ferrari）が率いるチームが、フィラデルフィア小児病院（CHOP: Children's Hospital of Philadelphia）、ペンシルベニア大学、バレー病院心臓研究所と共同で行ったものです。

この研究は、アメリカ国立心肺血液研究所の支援を受け、コロンビア大学のフェラーリ博士とCHOPのロバート・J・レヴィ博士（Robert J. Levy）が共同で主導しました。研究成果は、2023年に『Science Translational Medicine』誌に掲載されました。

重要な役割を果たす小さな心臓の弁

僧帽弁は、心臓の左心房と左心室の間に位置しています。左心房は肺から戻ってきた酸素を多く含む血液を受け取り、左心室はその血液を全身に送り出します。

心臓が収縮するたびに、僧帽弁はしっかりと閉じる必要があります。これは一方通行のゲートのように機能し、血液が上の部屋（左心房）に逆流するのを防いでいます。

DMRは、最も一般的な心臓弁膜症の一つです。弁の組織が退行変性するにつれて、きれいに合わさるべき薄い弁尖（ひだ）が厚くなったり、伸びたり、通常の形状を失ったりします。その結果、弁が完全に密閉できなくなり、血液が左心房に逆流（閉鎖不全）してしまいます。

この逆流により、肺への圧力が高まる一方で、心臓を通じて前方に送り出される酸素を多く含む血液の量が減少します。初期には目立った症状が出ない人もいますが、病状が進行すると、疲労感や息切れが生じることがあります。

また、心臓は血流を維持するためにより激しく働かなければならなくなります。時間が経つにつれて、その余分な負担が心臓に永続的なダメージを与え、心房細動（不規則な心拍リズム）や心不全（心臓が体の必要とする十分な血液を送り出せなくなる状態）といった深刻な病気を引き起こす原因となります。

薬によって症状を和らげたり、合併症を管理したりすることはできますが、僧帽弁の根本的な退行変性を逆転させることはできません。

コロンビア大学の心臓胸部研究プログラムのサイエンティフィック・ディレクターであるフェラーリ博士は、「特定の薬剤は症状を和らげ、合併症を防ぐことができますが、僧帽弁そのものを治療するわけではありません」と述べています。「僧帽弁の変性が重症化した場合は、弁を修復または交換する手術が必要になります」

現在の医学的なガイドラインでは、症状、弁の解剖学的構造、逆流の重症度、画像検査の結果、および心臓や肺の血流がどのように反応しているかを考慮して心臓弁膜症を評価しています。

気分だけではないセロトニンの重要性

セロトニンは、体全体で役割を持つ化学伝達物質です。感情の状態、消化、睡眠、記憶、および血液凝固に寄与しています。脳内では、気分の調節に関与する神経伝達物質として働きます。

セロトニンシグナルの変化は、長きにわたり不安症やうつ病などの病気と関連付けられてきました。しかし、その関係は複雑であり、どちらの病気も単に一つの化学物質の不足として簡単に説明できるものではありません。

セロトニンは、細胞の表面にある受容体に結合することで情報を伝達します。この接触により、細胞にどのように反応すべきかを伝えるシグナルが送られます。

SERT（5-HTTとも呼ばれる）と呼ばれるタンパク質は、そのシグナルを終わらせるのを助けます。これはセロトニンを細胞内に運び、再吸収させてリサイクルできるようにします。このプロセスはセロトニン再取り込みとして知られています。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors）は、トランスポーターがセロトニンを細胞内に取り込む能力を低下させ、より多くのセロトニンをより長い時間利用可能な状態にします。この効果が、気分障害の症状を和らげるのに役立ちます。

SSRIは、最も広く処方されている抗うつ薬の一つです。これにはフルオキセチン（プロザック）やセルトラリン（ジェイゾロフト）などが含まれます。

SSRIがSERT活性を低下させるため、研究チームは、同じメカニズムが意図せず心臓弁の組織に影響を与える可能性があるのではないか、特にすでに弁の変性が始まっている人々においてその傾向が強いのではないかと考え、調査を行いました。

患者とマウスで研究者が発見したこと

チームは、DMRのために僧帽弁の修復または交換手術を受けた9,000人以上の患者の臨床情報を確認しました。また、実験室で検査された100件の僧帽弁生検（小さな組織サンプル）も評価しました。

フェラーリ博士は、「これらの患者のデータを調査したところ、SSRIの服用は、SSRIを服用していない患者よりも若い年齢で手術治療を必要とする重症の僧帽弁閉鎖不全症と関連していることが分かりました」と述べています。

この発見は因果関係ではなく、関連性を示したものです。患者のデータだけでは、SSRIが病気の進行をより早くしたことを証明することはできません。観察研究では、患者がいつ手術を必要とするかに影響を与える可能性のある、グループ間の他の違いを排除できないためです。

そのため、研究チームはマウスとヒトの弁細胞を用いて、考えられる生物学的メカニズムを探索しました。

彼らはSERT遺伝子を欠損させた遺伝子換えマウスを研究し、その動物がより厚い僧帽弁を発達させることを発見しました。高用量のSSRIで治療された正常なマウスでも、弁の肥厚が見られました。これらの実験は、異例の低いSERT活性が弁の構造的リモデリング（再構築）に寄与し得るという可能性を裏付けるものでした。

弁の脆弱性を高める遺伝的要因

研究チームはまた、セロトニントランスポーターの活性レベルの制御を助けるSERT遺伝子の領域である「5-HTTLPR」も調べました。

彼らは、僧帽弁細胞におけるSERT活性を変化させる遺伝子バリアント（変異型）を特定しました。「ロング」型バリアントは活性の低下と関連しており、特に（母親から1つ、父親から1つの）2つのコピーを受け継いだ人々においてその傾向が顕著でした。

「ロング-ロング」型バリアントを持つDMR患者は、他のバリアントを持つ患者よりも、僧帽弁の手術を受ける頻度が高かったのです。

実験室での研究が、考えられる説明を提示しました。「ロング-ロング」型バリアントを持つ患者由来の僧帽弁細胞は、セロトニンに対してより強く反応し、より多くのコラーゲンを産生しました。コラーゲンは通常、組織に構造と強度を与えますが、過剰なコラーゲンは弁を厚く硬くし、その形状や動きを変えてしまう可能性があります。

また、「ロング-ロング」型バリアントを持つ細胞は、他のバリアントを持つ細胞よりもフルオキセチンに対して敏感でした。これらの知見は、セロトニンへの曝露、トランスポーター活性の低下、および遺伝的感受性が重なったとき、すでに損傷している弁が特に脆弱になる可能性を示唆しています。

簡単なDNA検査が治療のガイドになるか？

DMRと「ロング-ロング」型バリアントを持つ患者において、研究チームはSSRIの服用が僧帽弁におけるSERT活性をさらに低下させる可能性があると提案しました。

彼らは、DMRを持つ人々に対して5-HTTLPRの検査を行うことを提案しました。この検査は、血液サンプルや口内スワブから採取したDNAを用いて行うことができます。理論的には、SERT活性が低い患者を特定することで、医師がより綿密なモニタリングや早期の手術が必要な患者を判断するのに役立つ可能性があります。

フェラーリ博士は、「DMR患者のSERT活性の低さを評価することは、より早期に僧帽弁手術を必要とする可能性のある患者を特定するのに役立つかもしれません」と述べています。「逆流の激しい僧帽弁を速やかに修復することは、心臓を保護し、うっ血性心不全を防ぐことができるでしょう」

ただし、この種の遺伝子検査は、心臓弁治療の標準的な一部にはなっていません。主要なガイドラインは、引き続き主に症状、弁の構造、逆流の重症度、心機能、画像所見に焦点を当てています。遺伝子検査を追加することが、実際に治療方針の決定や患者の予後を改善するかどうかを確立するには、臨床研究が必要となるでしょう。

この発見が意味しないこと

研究チームは、健康なヒトの僧帽弁から得られた細胞においては、通常のSSRI用量や「ロング-ロング」型バリアントによる有害な影響を観察しませんでした。

フェラーリ博士は、「健康な僧帽弁は、おそらく変形することなく低いSERT活性に耐えることができます」と述べています。「低いSERT活性がそれ単独で僧帽弁の変性を引き起こす可能性は低いです。SSRIは一般的に、ほとんどの患者にとって安全です。ひとたび僧帽弁の変性が始まると、セロトニンや低いSERT活性に対してより感受性が高くなる可能性があります」

この区別は重要です。この知見は、SSRIが一般的に健康な心臓弁を損傷することを示唆しているわけではありません。また、処方医の指導なしに抗うつ薬の治療を中止したり変更したりすることを正当化するものでもありません。

最も強いシグナルが現れたのは、すでに僧帽弁の変性が始まっていた人々でした。そのグループにおいてさえ、ヒトでの知見は観察によるものであり、抗うつ薬が直接的に早期の病気進行を引き起こしたと断定することはできません。

この独自の研究は、今後の研究に向けて2つの実用的な問いを提起しました。一つは、SSRIによく反応しているDMR患者において、弁の悪化の兆候がないか定期的なモニタリングを行うべきかどうかです。もう一つは、SSRIにあまりよく反応していない患者において、SSRIの用量を増やすのではなく、別の種類の抗うつ薬への切り替えが有益であるかどうかです。

これらのアプローチは、まだ臨床試験で検証されていません。

その後の研究で明らかになったセロトニンとの関連性

2023年以降に発表された研究により、心臓弁のリモデリングにおけるセロトニンの潜在的な役割を支持する証拠が追加されています。しかし、その証拠の多くは、依然として動物、細胞、または比較的小規模な観察研究から得られたものです。

2024年の研究では、SERT活性が欠乏したマウスが、心臓弁および左心室心筋における線維化の変化に対してより脆弱であることが分かりました。線維化とは、硬い瘢痕（はんこん）のような組織が蓄積することで、正常な動きや機能を妨げる可能性があります。

その研究は、セロトニンによって活性化される細胞受容体の一つである「HTR2B」が、この損傷反応の重要な推進因子であると指摘しました。僧帽弁細胞はセロトニンに対して特に反応性が高いようでした。この結果は、懸念を単なる僧帽弁の孤立した肥厚を超えて広げるものでしたが、動物での知見からは、標準的な用量の抗うつ薬を服用している人間で何が起こるかを決定することはできません。

別の主要な心臓弁からの証拠

2025年に発表された研究では、別のタイプの心臓弁膜症である「大動脈弁狭窄症」におけるセロトニンが調査されました。大動脈弁は心臓から出る血液をコントロールしており、大動脈弁狭窄症はこの弁が厚く、硬く、狭くなることで発生します。

研究チームは、重症の大動脈弁狭窄症患者38名と、年齢、性別、主要な医学的背景などの条件を一致させた対照参加者38名を比較しました。重症の大動脈弁狭窄症患者は、血清中のセロトニンおよびその主要な代謝産物のレベルが高かったのです。

この研究は、セロトニンシグナルが複数種類の弁膜症に関与している可能性があるという考えを支持しました。しかし、この研究の対象者はわずか76名であり、単一の時点での測定にとどまっていました。そのため、セロトニンの上昇が病気に寄与したのか、病気の結果として生じたのか、あるいは別の生物学的プロセスを反映しているのかを特定することはできませんでした。

実験薬の標的の登場

2026年2月、研究チームは低いSERT活性と大動脈弁疾患を結びつけるさらなる証拠を報告しました。

この研究では、重症の大動脈弁狭窄症のために弁交換手術を受けた患者66名の弁組織を検査し、正常なドナーの弁と比較しました。病変のある弁では、SERTの発現低下と、より強いセロトニン受容体シグナルが示されました。

研究チームはその後、マウスでこの経路をテストしました。HTR2Bをブロックする実験用化合物は、線維化リモデリングの初期段階において弁の構造を維持するのを助け、血流の測定値を改善しました。ヒト細胞を用いた実験でも、低いSERT活性が弁細胞を損傷性の生物学的シグナルに対してより敏感にさせることが示唆されました。

これらの結果から、HTR2Bは興味深い潜在的な薬物標的となりますが、この化合物は心臓弁膜症の承認された治療薬ではありません。このマウスモデルは、進行して激しく石灰化した大動脈弁狭窄症ではなく、初期の線維化の変化を再現したものです。研究者がHTR2Bの遮断が患者において安全で有効であるかどうかを知るためには、さらなる動物研究と、最終的なヒトでの試験が必要になるでしょう。

広範なレビューによる関連性の確認

2026年の系統的レビューおよびメタアナリシスでは、SERT活性を修飾する薬剤を伴う臨床研究が調査されました。統合された解析により、これらの薬剤と心臓弁膜症との間に有意な関連が報告され、オッズ比は2.76でした。

オッズ比は、グループ間での結果の発生確率を比較するものです。個々の患者のリスクを直接予測するものではなく、薬剤がその結果を引き起こしたことを証明するものでもありません。

また、このレビューは、一般的に処方されるSSRIだけでなく、SERTを修飾するより広範なカテゴリーの薬剤を対象としていました。著者らは、メカニズムに関する証拠が依然として限られていることを認めています。異なる薬剤、用量、治療期間、基礎疾患、および既存の弁の異常による影響を切り分けるには、より詳細な研究が必要です。

臨床的な証明が待たれる有力な手がかり

総合すると、2023年以降に発表された知見は、心臓弁のリモデリングにおいてセロトニンシグナルが関与している可能性をより妥当なものにしています。これらは、最初の僧帽弁に関する発見が、孤立した観察ではなく、より広範な生物学的経路を反映している可能性を示唆しています。

この研究はまた、医師が最終的に遺伝情報を使って脆弱な患者を特定できるようになる可能性や、科学者がHTR2Bを標的とした治療法を開発できる可能性をも提起しています。そのような戦略は、体内の他の場所におけるセロトニンの多くの不可欠な機能に広く干渉することなく、有害な線維化シグナルを遮断できるかもしれません。

しかし、重要な疑問は残っています。研究チームは、患者を長期にわたって追跡し、個々の薬剤や用量を比較し、他の健康リスクを考慮し、SERT検査が意味のある形で治療を変えるかどうかを判断する研究を必要としています。また、HTR2Bを標的とした治療が日常的な使用に入る前には、ヒトでの試験が必要となります。

現在のところ、退行性僧帽弁閉鎖不全症を持つ人々にとって、定期的な循環器科のケアが実用的な最優先事項であり続けています。この証拠は、一部の損傷した弁がなぜより早く悪化するのかについて説得力のある説明を提供していますが、画像検査、臨床評価、または個別の抗うつ薬治療の決定に代わるものではありません。

論文詳細

• 論文1：「「Decreased serotonin transporter activity in the mitral valve contributes to progression of degenerative mitral regurgitation（僧帽弁におけるセロトニントランスポーター活性の低下が退行性僧帽弁閉鎖不全症の進行に寄与する）」」, Science Translational Medicine, 2023. DOI: 10.1126/scitranslmed.adc9606
• 論文2：「「Serotonin transporter deficiency in mice results in an increased susceptibility to HTR2B-dependent pro-fibrotic mechanisms in the cardiac valves and left ventricular myocardium（マウスにおけるセロトニントランスポーターの欠損は心臓弁および左心室心筋におけるHTR2B依存性のプロ線維化メカニズムへの感受性増加をもたらす）」」, Cardiovascular Pathology, 2025. DOI: 10.1016/j.carpath.2024.107689
• 論文3：「「Peripheral Serotonergic Activation in Severe Aortic Stenosis: A Biochemical Perspective（重症大動脈弁狭窄症における末梢セロトニン作動性活性化：生化学的視点）」」, International Journal of Molecular Sciences, 2025. DOI: 10.3390/ijms262110250

 https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010131.htm