私たち（Spectro Decypher）が考えている臨床バイオマーカー探索の手法

前回、私たちのグループ（Spectro Decyphe ＆ CaBNET）の臨床バイオマーカー探索の手法をもう少し詳しくお話ししたいと書きましたが、このグループは臨床医も参加しており、一昨年からのコロナ禍のためグループの具体化が進展していない状態です。早くコロナウイルス感染が収まることを期待しているところです。そのため今回はグループの具体的な臨床バイオマーカー探索の手法では無く、私たち（Spectro Decypher）が考えている臨床バイオマーカー探索の手法をお話します。

個別化医療を目的とした臨床試料を用いた臨床バイオマーカー探索のグループ

このコラムの初めの頃に個別化医療に関して説明しましたが、個別化医療で重要になるのは科学的に患者さんを層別でき、最適の薬を選べる遺伝子やタンパク質などの診断マーカーです。癌の領域では他病気の領域よりも診断マーカー（腫瘍マーカー）が少し進んでいると思われますが、患者個々人で病気の状況も異なるので、個別化医療には程遠く、また癌以外の病気（感染症を除く）では診断マーカーが殆ど無いのが現状です。そのため、医療現場では現症診断にまだ多くを頼っており、遺伝子やタンパク質などの分子レベルで、ターゲットを予想して科学的に開発された医薬品の間に、まだまだ大きな谷があります。そのためには何が必要なのか。私は臨床の現場で起きている病気の現症を遺伝子やタンパク質などの分子レベルで解明し、それに合った最適な診断マーカーを病態組織や血液などの臨床資料から探索することが必要になっていると考えています。

社会全体がコロナ禍で騒いでいる中で個別化医療なの？

コロナウイルス感染の第４波の中で、医薬品業界はコロナウイルス治療薬や予防薬の研究開発に全力を注ぐ必要があり、この時期に個別化医療で無いでしょうと考える人も多いと思います。そこで、今回は私たちの個別化医療を行うための臨床試料を用いたバイオマーカー探索グループの話をする前に感染症と個別化医療について少し話します。　人間の病気の殆どは感染症と個別化医療の疾患領域です。感染症は、治療薬や予防薬が全ての人に共通に使用できるので、個別化医療の考え方は必要ないと考えられます。個人差があるとすれば、効き方と副作用の出方ですので、一過性で特効薬が開発されれば解決します。一方、個別化医療は癌・成人病（生活習慣病）や先天性心疾患などで、疾患の出方が多様なため個々人にあった薬が必要になります。今のコロナウイルス感染での外出自粛が長引けば、私は生活習慣病が増えるのではないかと危惧しています。

中分子有機化合物の創薬への新たな利用法

今回は中分子化合物をPPI阻害剤として利用する以外の、新たな利用法に関して少し説明します。以前の「プロテイン相互作用を阻害する中分子創薬が最近話題」のところで、「最近では中分子サイクリックペプタイドがPPI阻害剤の開発への利用だけでなく、低分子創薬への応用や、抗体薬やドラッグデリバリーにも利用できるのではないかとも考えられています。」と書きました。 

天然物の中分子創薬への利用の問題点と活用法

前回の話の中でも、プロテインープロテイン相互作用を阻害する中分子としてサイクリックペプタイドやペプチドミメティック化合物が有効であることやこれらの化合物は天然物の中に多く含まれていることを話しました。そして、今まで行われて来た低分子創薬には中分子は適さないことから、中分子天然物はスクリーニングの対象から除外されて来たため、現在は利用可能な中分子天然物のスクリーニング用のライブラリーは殆ど存在しないことも話しました。 

中分子化合物が目的の阻害部位に相互作用しているかを確認する方法

中分子化合物の阻害対象はプロテインープロテイン相互作用部位であることは今までの話の中で何度か説明してきました。そこで、創薬にはプロテインープロテイン相互作用部位の解明が不可欠になります。プロテインープロテイン相互作用部位はシグナル伝達に関与している場は弱い相互作用であり、また機能に関与している場合は強い相互作用であると考えています。 

創薬探索のための中分子有機化合物のライブラリーに関して

 前回までに、これからは中分子創薬の有用であることを話しました。中分子創薬をするにあたって一番困難な問題である、中分子創薬に応用可能な中分子のライブラリーが少ないことについては、以前「中分子創薬開発において有望な化合物ライブラリーはあるの？」のところで、中分子創薬に有効な化合物はサイクリックペプタイド、ペプチドミメティックなどの天然物化合物が有効であることや、現状では分子量が1000以上3000位の中分子創薬に特化した化合物ライブラリーが、ペプチドドリーム社のもの以外に、殆ど存在しないことを話しました。そこで、今回は創薬のリード中分子化合物探索のために、「中分子有機化合物のライブラリーをどうするか」と、「低分子有機化合物ライブラリーの利用法」に関して話します。　幾つかの製薬会社は、独自でライブラリーを作成していると聞いています。自社でアミノ酸を合成しサイクリックペプタイドのライブラリーを作例するのも一つの考え方ですが、その場合ペプチドドリーム社のアミノ酸と同じにならないように、別のコンセプトでアミノ酸を合成する必要があると考えています。

中分子創薬開発において有望な化合物ライブラリーはあるの？

創薬開発において有望な中分子有機化合物は以前にも紹介しましたが、下記の図の様に2011年のJACSにAroraらが紹介したサイクリックペプタイド、ペプチドミメティックや天然物ライク化合物と考えられます。 　

中分子有機化合物は医薬品になるのだろうか

今回から中分子創薬の詳細について話すことにします。内容としては先ず多くの創薬研究者が思う、「中分子有機化合物は本当に医薬品になるのだろうか？」との疑問に対する話から始めて、創薬に応用可能な中分子のライブラリー、更に中分子が最も有効と考えられるプロテインープロテイン相互作用阻害剤における相互作用部位の解析手法、最後に総合的な創薬開発が期待される中分子創薬と今後の展望について話を進めたいと思います。 

最近の創薬企業の現状と中分子創薬の重要性

随分、長い間ご無沙汰しておりすみませんでした。昨年に中分子創薬が話題になっているので詳しく説明しますと言いました。しかし、最近の日本の創薬企業はここの研究よりも各社の創薬研究の方向性をどの様にするかが最大のテーマになっていて、中分子創薬がこれから伸びますと話しても各社余り乗り気になってくれません。 

プロテイン相互作用を阻害する中分子創薬が最近話題

最近、プロテインープロテイン相互作用を阻害する中分子創薬が話題になっていますが、小職のところにも中分子創薬のセミナーをしてくださいとの依頼がありました。そこで、先日「中分子医薬品の基礎/最新動向を踏まえた創薬・開発の留意点」という題名でセミナーをしたところです。 

診断マーカーと医薬品の選択

実際には遺伝子の変異やプロテインなどの分子の構成や感度のパターンの違いにより様々なタイプの患者がいることが最近わかってきています。そこで、病気に合った遺伝子診断やプロテイン診断などの科学的な診断を臨床現場に取り入れ、各疾患の状態に則して患者を層別し、層別データを元に個々の患者に最適な医薬品を提供することが個別化医療なので、現在市販されている全て医薬品を、動的バイオマーカーから解析された遺伝子やプロテインなどの診断マーカーを詳細に解析して患者を層別することで、現在市販されている全ての医薬品から患者にあった薬を的確に選ぶ必要があることを前回話しました。 

個別化医療と創薬（２）

今回は最近盛んになっている抗体や免疫製剤における診断マーカーの重要性について話したいと思います。例えば夢の抗がん剤と言われた癌免疫治療薬のオブジーボでも、効果のある患者は２～3割であるが、診断マーカーが無いために7割強の効かない患者にも使用していて、健康保険財政を圧迫しています。更に、抗体薬で乳がんの特効薬と言われたハーセプチンも、診断マーカーはHAR2タンパクに陽性のチェックで陽性の場合に使用することになっていますが、陽性の患者の3割強は効かないことが報告されています。

個別化医療と創薬（１）

 久しぶりですが、皆様良いお年をお迎え頂けたでしょうか？　 今回は個別化医療と創薬に焦点を絞って話したいと思います。 

低分子・中分子創薬の新しい考え方であるAntibody-drug conjugate（ADC）製剤

前回の最後で、次回は低分子・中分子創薬の今までの考えを変えるかも知れないAntibody-drug conjugate（ADC）製剤に関して説明しますと言って、その後中断して失礼いたしました。 低分子・中分子創薬の場合、ターゲットプロテインを用いた阻害物質のバインデングスクリーニングだと脂溶性の高い化合物が多く見つかり、殆どが体内動態の悪い化合物が多いと以前にお話ししました。 

薬は人体に対しては異物であり、また常に活性と毒性（副作用）の両方を持つ

どの様な薬でも人体では異物と判断し、必ず体外に排除する代謝機能が働きます。また抗体などの高分子化合物や免疫製剤などは体内防御機構が働き、抗原抗体反応や自己免疫疾患のような拒絶反応を引き起こした場合、異物と認識されて化合物は一切薬にすることが出来ません。この代謝機能と防御機構には個人差があります。 

創薬リード化合物の探索（Screening）

ターゲットバリデーションより見つけられた創薬標的プロテインを用いて創薬リード化合物の探索（Screening）を行います。その場合低分子医薬か、抗体医薬か、プロテイン-プロテインインターラクション（PPI）を阻害するようなサイクリックペプタイドのような中分子医薬か、更に最近話題になっている免疫阻害剤のどのリード化合物を探索するかは、その標的プロテインの機能から判断する必要があります。 

創薬ターゲット（標的）の探索とは

疾患の動的ネットワークのプロテインープロテイン相互作用のシステム、すなわち、それぞれの疾患における臨床バイオマーカーの解明し、更にゲノムの情報や臨床検査に用いられている項目の値などを取り入れ、IT技術を用い総合的に判断することで、その疾患の患者さんの層別が出来ると考えています。 

探索的プロテインープロテイン相互作用の解明

標的疾患の臨床試料から抽出される「動的ネットワーク」を構成するタンパク質群に対する薬剤などのキネティックスが解析されれば、一気に疾患メカニズムと治療標的、候補薬剤の同定に迫ることが可能となります。 

動的ネットワークバイオシステム

東京大学生産技術研究所の会原幸一先生らは臨床バイオマーカーで正常（健康）状態と異常（疾病）状態の違いを定量的に示すことができるため、癌、心臓病、糖尿病などの診断において広く使われていますが、従来の静的バイオマーカーは、正常状態と疾病の早期状態や病態悪化の初期状態の違いをはっきり識別することが困難（なため）で、疾病の早期診断や病態悪化の予兆検出をするには有効ではないため、正常状態と病態の臨界状態、病態初期状態あるいは病態悪化の動的状態遷移過程をはっきり識別することが出来る動的ネットワークバイオマーカー（DNB：Dynamical Network Biomarker）を提案しています。 

臨床現場と医薬品開発との間の大きな谷をどうするか？

前回述べたように現症診断にまだ多くを頼っている臨床の現場と、ゲノムから解析されたバイオメカニズムを用いターゲットを予想して科学的に開発された医薬品の間に、まだまだ大きな谷があって、そこを科学的に結びつけることがまだ十分でないためにその谷を埋めることが出来ないのが現状ではないでしょうか。 

医薬品開発の現状と個別化医療とは

それでは、本題の「創薬よ何処へ」に入りましょう。そこで初めは創薬研究現状と個別化医療などについて少し考えてみたいと思います。 近年創薬の分野は、以前から行われてきた低分子医薬、1990年後半から盛んに開発が行われ2000年初頭に製品化された抗体医薬、更にプロテイン-プロテインインターラクション（PPI）を阻害するようなサイクリックペプタイドのような中分子医薬や、ロシュ・ジェネンテックの抗がん剤のKadcylaのような抗体を用いた低分子医薬のドラッグデリバリーシステムであるAntibody-drug conjugate（ADC）分野、また最近話題になっている日本で小野製薬が発売した抗がん剤のオブジーボの様な免疫阻害剤の分野などと多種多様になり、そこから出てくる医薬候補品も多彩になっています。 

創薬よ何処へ

日本ロシュから鎌倉研究所に日本電子の質量分析装置のD-300が納入されるのでその日から出社して欲しいと連絡があり、昭和56年６月にD-300と一緒に入社することになりました。ただ、念願だったFABイオン化をD-300にどうしても付けたい思い、当時日本電子の営業担当だった栗原氏（現日本電子社長）にD-300に一番小さい電子顕微鏡の電子ガンを付けて欲しいとお願いしたら、栗原氏から「中山さん、それはFABイオン化をしたいのでしょうか？今日本電子の応用研究室で開発をしているので、2か月後に付けることが出来るので待ってください。」と言われました。 

はじめまして。中山登です。

はじめまして。バイオシス・テクノロジーズの中山登です。 もう中外製薬を退職して2年以上になりますが、未だに「ロシュ・中外の中山さん」とよく言われ、こちらの元の所属の方が皆さん良くご存知のようです。